Nature子刊：PD-1治疗无效？可能是Treg细胞在作祟，抑制Siah2蛋白或能提高免疫疗法的有效性丨医麦猛爆料

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2020年1月11日/医麦客 eMedClub/--利用个人免疫系统的力量摧毁肿瘤，癌症免疫疗法已经彻底改变了某些癌症的治疗。对于一些患有晚期黑色素瘤(一种致命的皮肤癌)的人来说，这种治疗方法将他们的生存期从几个月延长到了几年。然而，这种疗法只对40%的晚期黑色素瘤患者有效。

肿瘤学研究人员指出，PD-1耐药性的一个可能的罪魁祸首是调节性T细胞(Tregs)，它限制了杀伤性T细胞摧毁癌症的能力。现在，由美国桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究院(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)领导的一个小组正在提出一种控制Tregs的新方法，使这种治疗对目前对抗PD-1治疗没有反应的个体有效。

这项研究是与纽约大学朗格尼癌症中心(NYU Langone’s Perlmutter Cancer Center)合作进行的，利用小鼠模型确定了Siah2蛋白在Tregs免疫细胞控制中的重要性。通过抑制Siah2蛋白可以限制Tregs的活性，从而使黑素瘤对PD-1抑制敏感。这项研究为在治疗失败的情况下寻求免疫疗法提供了新的途径，1月7日发表在Nature Communications杂志上。

多年来，科学家们已经知道Siah2参与了细胞对缺氧(低氧)的反应和解折叠蛋白的反应——这两个过程被肿瘤利用来保持生长。Ronai已经研究这种蛋白质近十年，希望找到更好的癌症治疗方法：他的团队目前正致力于开发一种小分子药物来阻断这种蛋白质。现在，Ronai的研究表明，这种蛋白质在调节免疫系统对肿瘤的反应方面也起着重要的作用。

“虽然Siah2参与控制癌症发展进程，但这项研究为其在免疫系统中的作用，即抗肿瘤免疫，提供了第一个直接证据，”该研究的通讯作者Ze'ev Ronai博士说。“我们的研究表明，当对缺乏Siah2基因的小鼠给药时，PD-1抑制剂可用于治疗目前对此疗法无反应的肿瘤，从而提供了扩大免疫疗法有效性的手段。这些发现还为我们寻找可阻断Siah2的药物的努力提供了进一步的依据。”

该研究小组从基因工程上缺失Siah2基因的小鼠开始，然后引入BRAF突变的黑色素瘤——大约一半的人类黑素瘤都会发生这种突变。在缺乏Siah2基因的情况下，黑素瘤肿瘤消退了——这与带有Siah2基因的小鼠形成了鲜明的对比，后者的肿瘤继续生长。对小鼠使用PD-1抑制剂可消除缺乏Siah2基因的动物黑色素瘤。

▲ Siah2缺陷型小鼠限制了黑色素瘤的生长（图片来源：Nature Communications）

科学家们对他们的发现进行了更深入的研究，发现在Siah2突变的小鼠中，肿瘤被杀伤性T细胞所浸润，但是几乎看不到Tregs——这表明免疫系统在清除肿瘤方面更活跃。缺乏Treg细胞的原因是由于Siah2的作用及其对细胞周期调节蛋白的控制，导致肿瘤的增殖和招募减少。

Ronai解释说：“在我们的研究中，缺乏Siah2基因的小鼠能够对黑色素瘤发起免疫攻击。此外，Siah2在免疫治疗中的有效性已被证明，对于那些对免疫治疗没有反应的’冷’肿瘤，这些肿瘤在Siah2突变的小鼠中被PD-1阻断而有效消除。”Ronai的团队现在正在寻找一种小分子，可以制成一种抑制Siah2的药物。Ronai在一份声明中说：“我们的发现只是增强了我们寻找一种抑制Siah2的药物的紧迫感。”

“了解肿瘤免疫的基本机制将最终帮助我们提高免疫治疗的有效性，”加州大学伯克利分校的细胞与发育生物学教授、Howard Hughes研究员Michael Rape博士说。“这项研究揭示了影响癌症免疫治疗效果的关键免疫细胞成分调节的一个重要层面，强调了开发Tregs抑制剂的必要性，其中Siah2抑制剂有望发挥作用。”

其他几个研究小组正在尝试不同的策略来抑制Tregs，以改善免疫肿瘤治疗。来自约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)的科学家发现，缺乏Yes相关蛋白(YAP)的小鼠在治疗侵袭性黑色素瘤时，对PD-1抑制的反应有所改善。

哥伦比亚大学(Columbia University)的科学家一直在研究使用市场上出售的治疗血液循环不良的药物戊酮昔芬林(pentoxifylline)改善抗PD-1反应的潜力。这种药物改变了Tregs的活性，在黑素瘤小鼠模型中，结合检查点抑制降低了肿瘤负荷。

参考出处：

1.https://www.fiercebiotech.com/research/a-new-strategy-for-boosting-pd-1-blockers-melanoma

2.https://medicalxpress.com/news/2020-01-reveals-approach-response-immunotherapy-melanoma.html

3.https://www.nature.com/articles/s41467-019-13826-7

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